Tillbaka till Uppsala
När han sedan år 1739 återvände hem till Uppsala grundade han tillsammans med fem andra vetenskapsmän och politiker Vetenskapsakademien. Man hade blivit inspirerad av andra länder som skapat vetenskapliga akademier. Linneaus och de övriga var missnöjda med landets lärosäten och universitet. De ansåg att de endast lärde ut gammal kunskap utan att förnya sig och producera nyttig kunskap. De lottade om vem skulle bli ordförande och lotten hamnade på Carl.
År 1741 godkände Kung Fredrik I akademiens grundregler och gjorde att den vetenskapliga akademien blev kunglig.
Samma år som han kom hem till Uppsala (1739) gifte han sig med sin Sara Moraea som han sedan fick barnen Carl den yngre, Elisabet Christina, Sara Magdalena, Lovisa, Sara Christina, Johannes och Sofia tillsammans med. Sara Magdalena och Johannes avled båda innan de hunnit fylla 4 år.
Carl blev utnämnd till professor inom praktisk och teoretisk medicin år 1741 i Uppsala där han vid den tiden undervisade i hälsolära, läkemedelslära och naturhistoria.
Han fortsätta att åka ut på olika expeditioner för att upptäcka och inventera växter. Han åkte bland annat till Gotland, Västergötland, Skåne och Öland.
Han utsågs till rektor för Uppsala universitet år 1750 och såg då till att naturvetenskapliga ämnen värderades högre. Han höll i mycket populära föreläsningar i den botaniska trädgården där han lärde sina elever att alltid tänka själva och inte lita på andra.
Under somrarna ledde han små expeditioner, så kallade herbationer, runt omkring Uppsala på lördagar.
Han höll fortfarande kontakten med sin gamle vän Anders Celsius och år 1744 vände han på hans temperaturskala och såg till att fryspunkten låg vid 0 och kokpunkten vid 100, så som vi känner till den idag. Fram tills dess hade det varit tvärtom.